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IL-7的应用
2020-06-11

IL-7

1982年Whitlock建立了骨髓长期培养系统(LTBMC),使得人们有可能对B细胞前体的增殖和分化进行深入的研究。由于B细胞前体的生长对于基质细胞有严格的依赖性,推测骨髓基质细胞可能分泌一种B细胞前体细胞的生长刺激因子。1988年Namen等应用LTBMC获得一株SV40病毒转染的骨髓基质细胞株(bone marrow stromal cell line)IXN/A6,能分泌一种前B细胞刺激因子,起初命名为淋巴细胞生长素(lymphopoietin-1,LP-1),或小鼠前B细胞生长因子(murine pre-B cell growth factor),1988年统一命名为IL-7。

1.IL-7的产生 由骨髓基质细胞和胸腺基质细胞产生,以IL-7 cDNA为探针,在小鼠胸腺、脾、肾、肝等细胞中均测得有IL-7mRNA存在,但大小不一。

2.IL-7的分子结构和基因 天然IL-7分子量约为25kDa,在69和90位氨基酸残基有N糖基化点,分子内有6个半胱氨酸,可能参与链内二硫键的形成,对IL-7的生物学活性起重要作用。1988年Namen等用IXN/A6细胞株建立cDNA文库,筛选出IL-7的cDNA,经克隆后COS-7细胞中表达出有活性IL-7。小鼠IL-7前体有154氨基酸残基,25氨基酸残基的信号肽,成熟的IL-7由129氨基酸残基组成,推算裸肽分子量为14.9kDa,小于天然IL-7,但活性类似。1989年Goodwin以小鼠IL-7cDNA为探针,从人肝癌细胞系cDNA文中,获得与小鼠IL-7 cDNA高度同源的人IL-7cDNA克隆,并在COS细胞中得到表达。人IL-7基因定位于第8号染色体。rHuIL-7分子有177个氨基酸,包括25个氨基酸先导序列,成熟IL-7分子有152个氨基酸,裸肽分子量17.4kDa,与小鼠IL-7有60%同源性。IL-7对pH改变(pH2.1~8)、SDS、热等理化因素均有一定的抵抗。

3.IL-7受体 IL-7依赖的小鼠IXN/2b基质细胞表面存在高亲和力(Kd~1×10-10M)和低亲和力(Kd~4×10-8M)两种类型受体。每个细胞约有2000~2500个受体,其中15~20%为高亲和力型。在Pre-B、胸腺细胞、部分T细胞株上和某些巨噬细胞肿瘤细胞株上有IL-7R,成熟B细胞上无IL-7R表达。不成熟B细胞前体所表达的IL-7R与酪氨酸激酶信号转导途径密切相关,酪氨酸磷酸化是IL-7R介导的跨膜信号产生和传递过程中必不可少的步骤。现已发现一种由于mRNA的不同剪接所产生的可溶性IL-7R,可有效地结合IL-7,可能是IL-7是一种抑制物。最近研究表明,IL-7R属于红细胞生成素受本超家族成员,并有1个Ⅲ型纤维粘连蛋白结构域。

4.IL-7的生物学活性 人IL-7可作用于小鼠的前B细胞,小鼠IL-7对人前B细胞则无刺激作用。目前所知IL-7的主要生物学活性有以下几方面。

(1)B细胞:刺激Pre~B细胞(B220+)的生长,TGF-β对此有抑制作用,但不被抗IL-4、抗IL-6McAb以及抗IL-2R、IL-3R和IL-5R的McAbs所抑制。对骨髓中淋巴干细胞的分化可能也有刺激作用。纯化IL-7在10-13M即可刺激IXN/2b细胞增殖。

(2)胸腺细胞:促进胸腺中CD4-CD8-和CD4+CD8+细胞亚群的增殖。

(3)T细胞:促进混合淋巴细胞培养(MLC)或PMA刺激T细胞的增殖,协同ConA刺激T细胞产生IL-2以及IL-2R和ICAM-1的表达。IL-7诱导T细胞增殖可通过IL-2依赖和不依赖两种途径。

(4)诱导人PBMC产生LAK活性,加入IL-2抗血清对LAK活性无显著变化,表明IL-7这种诱导LAK活性作用不依赖IL-2,IL-7诱导LAK的前体细胞主要来血PBMC中的NK。IL-4对这种诱导作用有抑制效应,抗IL-4抗血清可使IL-7诱导LAK活性提高4~10倍。

(八)IL-8

见本节趋化因子。


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